El nombre de Iztapalapa proviene de la lengua Náhualtl

Iztapalli - losas o lajas

Atl - Agua

Pan – sobre

Esto significa "El agua de las lajas" Esto deriva a que esta demarcación junto con otros espacios aledaños, tuvo sus asentamientos en parte firme y en agua mediante chinampas.

Las chinampas eran parajes hechos con carrizos, lodo y ramas de arboles, que con sus raices las mantenían sujetas a la tierra. Esto también les facilitó la siembra de varias verduras(maíz, lechuga, acelga, betabel,col, nabo, romeritos, alcachofa) convirtiéndola por ello en un lugar muy famoso.

Las cosechas eran descargadas por algunos embarcaderos o puentes como el Titla, Vergel, Tezontitla, Del Moral, El Arquito, La Moronga, Quemador y Apatlaco.

En las proximidades de Culhuacán, cerca de la conquista española, se desarrolló Iztapalapa, siendo uno de los valles reales que rodeaban Tenochtitlán, a la cual abastecía y protegía. Fue gobernada por Cuitláhuac, hermano de MoctezumaII, desde los últimos años del siglo XVI, hasta la llegada de los españoles.

Los españoles se asentaron en Iztapalapa el 6 de Noviembre de 1519, ésta junto con otras poblaciones fueron aniquiladas por Gonzalo de Sandoval.

Hernán Cortez asignó 6 pueblos como propios de la cuidad de México entre ellos Iztapalapa, Mexicaltzingo, Culhuacán y Churubusco.

A finales del siglo XVI se convirtió en propiedad de la corona.